政使之后，一直很赏识他的福建总督张存仁调走了，换来了佟养和担任福建总督，因为政见不同，周亮工和他发生矛盾，从此越混越背。

　　佟养和对郑成功以招抚为主，周亮工却是非常坚决的主战派，两个人斗起来，降臣周亮工当然不是皇亲国戚佟养和的对手。

　　顺治十一年周亮工最后一次升官，调回北京担任吏部侍郎，向满清朝廷建议停止招抚郑成功，杀掉郑芝龙，派兵攻打台湾，把佟养和和郑芝龙都得罪透了。被软禁在北京的郑芝龙别的没有，就是不缺银子，和佟养和联手再加上银弹攻势，很快把周亮工扳倒。

　　这个案子搞得很大，前后历时六年，牵连了上千人，光在公堂上用刑就活活打死了十几个人。周亮工差点被砍了脑袋，后来改判流涉宁古塔，还没离开北京，顺治突然挂掉了，康熙小皇帝登基，大赦天下，周亮工逃过一劫。

　　周亮工侥幸逃脱后，不久再次被清廷启用，到了康熙八年又被抓起来判了绞刑，眼看这次他百分之百死定了，北京城里的康熙却突然干掉了鳌拜，小皇帝亲政再次大赦天下，周亮工又溜了过去。

　　周亮工一生中最辉煌的时期都在福建，他和郑成功曾经多次交手，顺治九年在漳州结结实实打了一仗，加上无辜的百姓，据说死伤超过七十万，最后郑成功败走。（古代文人的数学都是体育老师教的，当时的漳州恐怕没有那么多人，七万还差不多。）

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